Спрямований пошук противосудомних агентів серед спіропохідних з 2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліновым фрагментом

Abstract

Серед різних форм патології нервової системи одне з провідних - третє місце - займають епілептичні розлади, ступінь розповсюдження яких має чітку тенденцію до зростання. До недавньо¬го часу лікування епілепсії було спрямоване загалом на усунення нападів. Сьогодні інтенсивний пошук протисудомних засобів з вираженою нейропротективною дією ведеться серед модуляторів глютамінових та ГАМК рецепторів. Безперечний інтерес у цьому відношенні представляють анельовані похідні хіназоліну. Мета дослідження - первинний скринінг протисудомної активності серед спіропохідних з 2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]тріазоло[1,5-с]хіназоліновим фрагментом на моделі коразолових судом, виявлення «сполуки-лідера» для подальшої оцінки протисудомної та нейропротективної дії за умов коразолового кіндлінгу. Введення досліджуваних сполук білим безпородним щурам внутрішньошлунково в дозі 10 мг/кг за 1 год до введення коразолу (80 мг/кг) призводило до достовірного збільшення латентного періоду судом, зниження тривалості клоніко-тонічної фази, інтенсивності судом у балах та змень- шення летальності. Найактивнішими виявилися 2'-феніл-6'Н-спіро[індол-3,5'-[1,2,4]тріазоло[1,5-с] хіназолін]-2(1Н)-он (1.6) і 5-бромо-2'-(4-фторофеніл)-6'Н-спіро[індол-3,5'-[1,2,4]тріазоло[1,5-с] хіназолін]-2(1Н)-он (1.11), які за протисудомною дією перевищують референс-препарат - Ламо- триджин. Сполуки 1.6 та 1.11 при профілактичному 11-добовому введенні тваринам, паралельно моделюванню коразолового кіндлінгу, проявляють нейропротективну дію, яка перевищує ефект референс-препаратів - Ламотриджину та Карбамазепіну. Нейропротективна дія сполук 1.6 та 1.11 при коразоловому кіндлінгу може бути пояснена їхнім антиоксидантним механізмом. Показано, що антиоксидантна дія сполук 1.6 і 1.11 реалізується шляхом підвищення активності глутатіон-залежних ферментів, умісту відновлених тіолів у головно¬му мозку тварин на тлі моделювання коразолового кіндлінгу. Вказаний ефект запобігає ушкодженню нейронів продуктами оксидативного стресу в умовах коразолового кіндлінгу, а також нормалізує біодоступность NO. Epileptic disorders take one of the leading place among the diverse forms of CNS pathology and has a clear upward trend. Recently, the treatment of epilepsy has been directed mainly at suppression of the attacks. Currently, an intensive search for anticonvulsant drugs with a significant neuroprotective effect held among modulators of glutamine and GABA receptors. Of great interest in this respect are annelated quinazoiine derivatives. This work was aimed to conduct preliminary screening of 2-aryi-5,6-dihydro-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazoline spiro-derivatives anticonvulsant activity on pentylenetetrazol-induced convulsions model and to detect the «lead-compounds» for subsequent evaluation of anticonvulsant and neuroprotective action on rats kindled by repeated pentylenetetrazol administrations. It was shown, that administration of test compounds intragastrically to outbred white rats at a dose of 10 mg / kg 1 hour before administration of pentylenetetrazol (80 mg/kg) significantly increased the latency period, reduced the duration of the tonoclonic phase, convulsions activity, and lethality level. The most active were 2'-phenyl-6'H-spiro[indol-3,5'-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline]-2(1H)-on (1.6) and 5-bromo-2'-(4- fluorophenyl)-6'H-spiro[indol-3,5'-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline]-2(1H)-on (1.11), which were more effective in comparison with the reference drug - lamotrigine. Compounds 1.6 and 1.11 in the 11th day of preventive administration to animals, which were kindled by pentylenetetrazol revealed neuroprotective action, that were higher compared to reference drugs - lamotrigine and carbamazepine. The neuroprotective effect of the compounds 1.6 and 1.11 on rats kindled by pentylenetetrazol can be explained by its antioxidant action. It is clear, that the antioxidant activity of the compounds 1.6 and 1.11 is due to an increasing activity of glutathione-dependent enzymes and content of reducing thiols in the brain of an animals on kindled by repeated pentylenetetrazol administration. This effect prevents neuronal damage by the products of oxidative stress in conditions on rats kindled with repeated pentylenetetrazol administrations, as well as normalize the bioavailability of NO.