Синтез та властивості 7-((6-арил-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол-3-іл)метил)теофілінів

Abstract

Створення нових біологічно активних сполук є перспективним напрямом сучасної медичної хімії. Важливе місце у зазначеному процесі займають гетероциклічні системи. Серед них необхідно виділити 1,2,4-триазол та ксантин, наявність яких у структурі відомих лікарських засобів зумовлює їхню фармакологічну активність. Поєднання в межах однієї молекули зазначених гетероциклів може призвести до посилення наявного біологічного ефекту або появи нових корисних властивостей. Метою роботи був синтез нових теофіліновмісних похідних 4-аміно-1,2,4-триазол-3-тіолу, вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей та предиктивне дослідження біологічного потенціалу. Об’єктами дослідження виступили 7-((6-арил-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол-3-іл)метил)теофіліни, які було одержано шляхом конденсації вихідного 7-((4-аміно-5-меркапто-1,2,4-триазол-3-іл)метил)-теофіліну з ароматичними карбоновими кислотами (бензенова, 2-метоксибензенова, 3-метоксибензенова, 2-бром-5-метоксибензенова, 2-бром-4-флуоробензенова, 2-хлор-4-нітробензенова, 2-бром-5-нітробензенова) у середовищі фосфору оксихлориду за нагрівання. Формування структури проміжного 7-((4-аміно-5-меркапто-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну відбувалося шляхом багатостадійної хімічної трансформації 1,3-диметилксантину. Структуру синтезованих речовин доведено елементним аналізом, 1Н ЯМР та ІЧ-спектроскопією, а їхню індивідуальність встановлено хромато-мас-спектрометрією. Доцільність подальших біологічних досліджень попередньо оцінено in silico методом, а саме молекулярним докінгом. Як модельні ферменти було використано циклооксигеназу-2, ланостерол 14α-деметилазу та анапластичної лімфоми кіназу. Найімовірнішою активністю, наявність якої є досить вірогідною в ряду синтезованих сполук, є протигрибкова. Особливо перспективно в цьому контексті виглядає 7-((6-(2-бромо-5-метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол-3-іл)метил)теофілін, який за показниками енергії міжмолекулярних взаємодій із ланостерол 14α-деметилазою перевищує кетоконазол. The creation of new biologically active compounds is a promising area of modern medicinal chemistry. Heterocyclic systems play an important role in this process.Among them, it is necessary to note 1,2,4-triazole and xanthine, the presence of which in the structure of known medicines determines their pharmacological activity. The combination of these heterocycles within a single molecule can lead to the enhancement of the existing biological effect or the emergence of new useful properties. The aim of the work has been to synthesize new theophylline-containing 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol derivatives, study their physicochemical properties and predictive study of their biological potential. The research objects have been the 7-((6-aryl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazol-3-yl)methyl)theophylline, which were obtained by condensation of the starting 7-((4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)theophylline with aromatic carboxylic acids (benzoic,2-methoxybenzoic, 3-methoxybenzoic, 2-bromo-5-methoxybenzoic,2-bromo-4-fluorobenzoic, 2-chloro-4-nitrobenzoic, 2-bromo-5-nitrobenzoic) in phosphorus oxychloride medium under heating. The structure of the intermediate 7-((4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)theophylline was formed by a multistep chemical transformation of 1,3-dimethylxanthine. The structure of the synthesized compounds has been confirmed by elemental analysis, 1H NMR and IR spectroscopy, their individuality has been established by chromatography-mass spectrometry. The feasibility of further biological research has been preliminarily assessed by an in silico method, in particular, molecular docking. Cyclooxygenase-2, lanosterol 14α-demethylase and anaplastic lymphoma kinase have been used as model enzymes. The most likely activity, which is quite probable in a number of synthesized compounds, is antifungal. In this context, 7-((6-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl)methyl)theophylline looks particularly promising, as it exceeds ketoconazole in terms of the energy of intermolecular interactions with lanosterol 14α-demethylase.