Розробка та валідація методик контролю якості активного фармацевтичного інгредієнта та готових лікарських форм енісаміуму йодиду

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці та валідації методик контролю якості активного фармацевтичного інгредієнта та готових лікарських форм енісаміуму йодиду. Вперше розроблено та проведено валідацію методики високоефективної рідинної хроматографії та методики абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій області, які можуть забезпечити контроль якості активного фармацевтичного інгредієнту та готових лікарських форм енісаміуму йодиду (таблетки та капсули). Вперше в процесі виконання дисертаційної роботи запропоновано нормування вмісту супровідних домішок в активному фармацевтичному інгредієнті та готових лікарських формах енісаміуму йодиду, що відповідає вимогам Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (ICH). Для твердих ГЛФ енісаміуму йодиду розроблено такі показники якості як «Кількісне визначення», «Супровідні домішки», «Розчинення», «Профілі розчинення», розроблено відповідні спектрофотометричні, хроматографічні методики аналізу та проведено валідацію за відповідними характеристиками. Розроблені методики запроваджені на АТ «Фармак» для контролю якості АФІ та ГЛФ енісаміуму йодиду. Впервые разработано и проведено валидацию методики высокоэффективной жидкостной хроматографии и методики абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области, которые могут обеспечить контроль качества активного фармацевтического ингредиента и готовых лекарственных форм энисамиума йодида (таблетки и капсулы). Впервые в процессе выполнения диссертационной работы предложено нормирования содержания сопутствующих примесей в активном фармацевтическом ингредиенте и готовых лекарственных формах энисамиума йодида, которое соответствует требованиям Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). Для твердых ГЛФ энисамиума йодида разработаны такие показатели качества, как «Количественное определение», «Сопутствующие примеси», «Растворение», «Профили растворения», разработаны соответствующие спектрофотометрические, хроматографические методики анализа и проведено валидацию по соответствующим характеристикам. Разработанные методики внедрены на АО «Фармак» для контроля качества АФИ и ГЛФ энисамиума йодида. In virtue of the analysis of available literature data regarding the quality control of the active pharmaceutical ingredient enisamium iodide and its finished pharmaceutical forms, it was concluded that the control methods are not sufficiently described. The method of control of the related substances of the API has been developed. During the development of the method of control of the related substances the synthesis chart, as well as the results of the forced degradation study were taken into account. The list of potential impurities of enisamium iodide, which includes benzylamine, isonicotinic acid and isonicotinic acid benzylamide, was defined. For the possibility of providing a chromatographic separation of peaks of impurities and peaks of the main component, an ion-pair reagent sodium octanesulfonate was used. Chromatographic column with sorbent silica gel modified by octadecyl groups, 150 mm x 4.6 mm in size with a particles size of 5 μm was estimated as optimal. Two waves of detection have been introduced: 205 nm (for the determination of benzylamine, isonicotinic acid benzylamide and unidentified impurities) and 265 nm (for determination of isonicotinic acid). The optimum pH value of the buffer solution was set at pH 2.5. Acetonitrile was chosen as an organic part of the mobile phase. It has been established that the concentration of 0.4 mg per ml of enisamium iodide in the mobile phase was optimal. The forced degradation studies have been conducted. The follow exposure factors were used: temperature, hydrogen peroxide, hydrochloric acid, sodium hydroxide, light. The validation of the method of related substances control was performed. Detection limits and limits of quantification for identified and unidentified impurities have been determined. Validation characteristics such as specificity, accuracy, precision, range of use, robustness, intermediate precision have been confirmed. The linearity has been confirmed within the range of 0.01-0.06 % for each of the impurities. The correlation coefficients of linear regression (r) between the entered and found values for each of the determined impurities were greater than 0.990 and the relative confidence intervals (Δz) were at the level not more than 5.0 %. Stability of the test solution, reference solution and solution for system suitability test upon storage at room temperature for 48 hours have been confirmed. The method of quantitative determination of API by the HPLC was developed and validated. The developed method for control of the related substances in the API was used as a base for development of the Assay test of enisamium iodide in the API. The necessary corrections (to improve characteristics of the main peak) of analytical method were performed. The solubility study in the pH range from 1.2 to 7.5 has been performed for possibility to classify of enisamium iodide according to the Biopharmaceutics Classification System (BCS). The spectrophotometric method of quantitative determination as well as method of control of the related substances of enisamium iodide in tablets and capsules were developed. All validation characteristics were proved. The development and validation of the method for the control of tablets and capsules by parameter «Dissolution» using spectrophotometric method were carried out. The method of the quantitative determination of enisamium iodide by the HPLC was developed. The method was suitable for study of dissolution profiles of enisamium iodide in tablets and capsules. The dissolution profiles of enisamium iodide in tablets and capsules using three standard pharmacopoeia buffer solutions with pH of 1.2, 4.5 and 6.8 have been experimentally investigated. The quality control methods of tablets and capsules such as «Assay», "Related substances" and «Dissolution profiles» were developed. The novelties of the proposed research work are as follows. The author for the first time developed and validated HPLC methods and methods of ultraviolet absorption spectrophotometry for quality control API and finished drug products of enisamium iodide. The developed methods of quality control are implemented at Farmak JSC. The validation results of analytical methods are used during preparing the registration materials intended for registration/renewal procedures in Ukraine and other countries of the world.