Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 6-моно- і 6,6-дизаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін- 2-онів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена дослідженню умов, закономірностей та синтетичних обмежень реакції [5+1]-гетероциклізації заміщених 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-триазин-5-oнів із карбонільними сполуками (параформ, альдегіди, кетоны аліфатичного та ароматичного ряду, галогенвмісними альдегіди, їх гідратні форми та ацеталі, карбоциклічні, гетероциклічні кетони та ізатини), розробці методів синтезу нових 6-моно- та 6,6-дизаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів, 3′-R-спіро[аза/oксо/тіа/-циклоалкіл-1(3, 4), 6′-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін]-2′(7′H)-oнів, N-заміщених 3'-R-2',7'-дигідроспіро[індолін-3,6'-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін]-2,2'(7'H)-діонів, вивченню фізико-хімічних властивостей синтезованих сполук, створенню комбінаторної бібліотеки речовин з антирадикальною, актопротетрною, протисудомною, протизапальною, антибактеріальною дією та встановленню закономірностей «структура – активність» для подальшої розробки ефективного напрямку оптимізації даної гетероциклічної системи. Проведено узагальнення та критичний огляд літературних даних, присвячених методам синтезу функціональних та конденсованих похідних хіназоліну. Показана реакційна здатність основних NCСCN-бінуклеофілів, а саме амідів та гідразидів 2-аміноциклоалкіл-(арил-)карбонових кислот, 2-аміно N'-бензімідамідів, 2-амінобензонітрилів, 2-(1-R-амінометил)анілінів та 2-[азоло- (азино-)]анілінів, до різноманітних карбонільних сполук. В огляді розкриті особливості перебігу реакцій та біологічні властивості синтезованих сполук. Окремий підрозділ присвячено енантіоселективному каталізу у синтезі частково гідрованих хіназолінів. Показана перспективність подальшого синтезу та пошуку нових біологічно активних речовин серед гідрованих хіназолінів та анельованих гетероциклів. The thesis is devoted to the investigation of conditions, regularities and synthetic limitations of the [5+1]-heterocyclization of substituted 6-R-3-(2- aminophenyl)-1,2,4-triazin-5-ones with carbonyl compounds (paraformaldehyde, aldehydes, aliphatic and aromatic ketones, halogen-containing aldehydes, their hydrated forms and acetals, carbocyclic and heterocyclic ketones, isatins), development of the methods for the synthesis of new 6-mono- and 6,6-disubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones, 3'-R-spiro- [aza/oxo/thio/cycloalkyl-1(3,4),6'-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline]-2'(7'H)-ones, N-substituted 3'-R-2',7'-dihydrospiro[indoline-3,6'-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline]- 2,2'(7'H)-diones; to the study of the physicochemical properties of the synthesized compounds; to the creation of a combinatorial library of substances with antiradical, antitumor, anticonvulsant, anti-inflammatory, antibacterial activity and to the evaluation of the «structure-activity» relationship for the further development of an effective direction of optimization of abovementioned heterocyclic systems. A generalization and critical review of literary data devoted to the methods of synthesis of functional and condensed derivatives of quinazoline was carried out. The reactivity of the basic NCCCN binucleophiles, namely 2-aminocycloalkyl-(aryl- )carboxylic acids, 2-amino-N-benzimidamides, 2-aminobenzonitriles, 2-(1-Raminomethyl) anilines and 2-[azolo-(azino-)]anilines was shown towards to a variety of carbonyl compounds. The review reveals the peculiarities of the reactions and the biological properties of the synthesized compounds. A separate subchapter is devoted to the enantioselective catalysis in the synthesis of partially hydrogenated quinazolines. The prospect of further synthesis and the search for new biologically active substances among hydrogenated quinazolines and their annelated derivatives were shown.