Синтез та аналгетична активність нових піразоловмісних похідних 1,2,4-тріазол-3-тіолу

Abstract

Мета роботи – встановлення оптимальних умов перебігу хімічного перетворення і властивостей 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, 4-аміно-5-(3-(3-фторофеніл)піразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу та їхніх похідних для одержання біоактивних систем з аналгетичною активністю. Матеріали та методи. Створення цільового ряду сполук реалізовано шляхом послідовного використання відомих методів органічного синтезу. Використовуючи як вихідні речовини ацетон або 1-(3-фторфеніл)етан-1-он, діетилоксалат та натрій метилат з поетапним гідразинолізом і залученням карбон дисульфіду в лужному середовищі, ресинтезовано 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)- 1,2,4-тріазол-3-тіол і 4-аміно-5-(3-(3-фторо-феніл)піразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіол. Надалі цільова функціоналізація передбачала введення до структури цільових сполук 2,6-дихлорофенільного замісника, залишків алканових кислот та естерів на їхній основі. Структуру всіх синтезованих речовин визначено за допомогою ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектроскопії та елементного аналізу. Індивідуальність сполук підтверджено методом високоефективної рідинної хромато-мас-спектрометрії. Аналгетичні властивості вивчали на двох моделях: «оцтовокислих корчів» і формаліновій моделі больового запалення. Фармакокінетичні параметри предиктивно розрахували за допомогою онлайн-платформи SwissADME. Результати. За підсумками реалізації синтетичної частини роботи успішно відтворено структуру 4-аміно-5-(3-метилпіразол-5-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу та їхніх похідних. Доведено наявність сприятливого впливу 2,6-дихлорофенільного замісника, а також фрагментів насичених карбонових кислот і їхніх естерів на формування антиноцицептивної активності. Кількісні показники фармакокінетичних параметрів, що одержані під час ADME-аналізу, майже в усіх випадках відповідають прийнятним інтервалам. The aim of this work was to determine the optimal conditions for the chemical transformation and properties of 4-amino-5-(3-methylpyrazol- 5-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol, 4-amino-5-(3-(3-fluorophenyl)pyrazol-5-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol and their derivatives for the preparation of bioactive systems with analgesic activity. Materials and methods. The creation of a target series of compounds was implemented by consistently using well-known methods of organic synthesis. 4-Amino-5-(3-methylpyrazole-5-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol and 4-amino-5-(3-(3-fluorophenyl)pyrazole-5-yl)-1,2,4-triazole- 3-thiol were resynthesized as starting materials using acetone or 1-(3-fluorophenyl)ethane-1-one, diethyloxalate, and sodium methylate using step-by-step hydrazinolysis and carbon disulfide involvement in an alkaline medium. Further targeted functionalization involved the introduction of a 2,6-dichlorophenyl substitute, alkane acid residues, and esters based on them into the structure of the target compounds. The structure of all synthesized substances was determined by IR spectrophotometry, 1H NMR spectroscopy, and elemental analysis. The individuality of the compounds was confirmed by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry. The analgesic properties were studied on two models: the “acetic acid-induced writhing test” and a formalin model of pain inflammation. Pharmacokinetic parameters were predictably calculated using the SwissADME online platform. Results. Based on the results of the synthetic part of the work, the structure of 4-amino-5-(3-methylpyrazole-5-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol and 4-amino-5-(3-(3-fluorophenyl)pyrazole-5-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol, as well as their derivatives, was successfully recreated. The presence of a beneficial effect of 2,6-dichlorophenyl substitute, as well as fragments of saturated carboxylic acids and their esters on the formation of antinociceptive activity has been proven. The quantitative indicators of pharmacokinetic parameters, as determined during ADME analysis, fall within acceptable ranges in nearly all instances.