Фармакологічний потенціал 3,5-диметил-4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1-алкіл-1,2,4-тріазолій бромідів

Abstract

Мета роботи – попереднє оцінювання можливості створення на основі 3,5-диметил-4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1-R-1,2,4-тріазолій галогенідів біологічно активної субстанції. Матеріали і методи. Для оцінювання безпеки та потенційної токсичності названих сполук виконали in silico аналіз, який реалізовували за допомогою програмного забезпечення T.E.S.T., розробленого Агентством з охорони навколишнього середовища США. Використано SwissADME онлайн-ресурс як ефективний інструмент дослідження фізико-хімічних властивостей і фармакокінетичних параметрів запропонованих для вивчення сполук. Застосовано метод молекулярного докінгу, який використовує різні обчислювальні алгоритми для прогнозування та аналізу взаємодії: визначення можливих місць зв’язування, оцінювання енергії зв’язування та просторового взаємного розташування молекул. Моделі лігандів створено за допомогою програм MarvinSketch 6.3.0, Hyper Chem 8 і AutoDockTools-1.5.6. Для підготовки ензимів для аналізу застосували програмні засоби Discovery Studio 4.0 та AutoDockTools-1.5.6; для прямого молекулярного докінгу – програму Vina, яка дає змогу прогнозувати й оцінювати взаємодію між молекулою-лігандом і тривимірною структурою цільового білка, враховуючи їхню енергетичну та просторову сумісність. Результати. Здійснено прескринінговий аналіз віртуального набору бромідів 3,5-диметил-4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1-алкіл-1,2,4-тріазолію, які є потенційними кандидатами для наступного синтезу біологічно активних сполук. На предиктивному рівні встановлено загальний рівень токсичності та нешкідливості. Встановили ключові фізико-хімічні характеристики молекул, а також виявлено загальні фармакокінетичні показники, що дає змогу краще зрозуміти їхню взаємодію та поведінку в організмі. Активні центри модельних ферментів проаналізували за допомогою програмного забезпечення Vina, що сприяє кращому розумінню взаємодії ензимів з їхніми субстратами. Відповідно до результатів досліджень, збільшену імовірність формування протизапальних і протиракових властивостей визначають в 1-алкілпохідних 3,5-диметил-4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1,2,4-тріазолію галогенідів з непарною кількістю атомів Карбону. Найвищою афінністю до ланостерол 14α-деметилази характеризуються похідні з октильним і нонільним замісниками; це свідчить про певну імовірність виявлення протигрибкової активності. The aim of the study was to preliminarily assess the possibility of creating a biologically active substance based on 3,5-dimethyl-4-(3-(5-nitrofuran- 2-yl)allylidenamino)-1-R-1,2,4-triazole halides. Materials and methods. In silico analysis was used to assess the safety and potential toxicity of the presented compounds, which was implemented using the T.E.S.T. software developed by the US Environmental Protection Agency. SwissADME is an online resource as an effective tool for studying the physicochemical properties and pharmacokinetic parameters of the compounds proposed for study. A molecular docking method that uses a variety of computational algorithms to predict and analyze interactions, including determining the presence of possible binding sites, estimating binding energies, and the spatial arrangement of molecules. The ligand models were created using MarvinSketch 6.3.0, Hyper Chem 8, and AutoDockTools-1.5.6. Discovery Studio 4.0 and AutoDockTools-1.5.6 have been used to prepare the enzymes for analysis. For direct molecular docking, Vina software has been used, which allows predicting and evaluating the interaction between the ligand molecule and the three-dimensional structure of the target protein, taking into account their energy and spatial compatibility. Results. A virtual set of 3,5-dimethyl-4-(3-(5-nitrofuran-2-yl)allylidenamino)-1-alkyl-1,2,4-triazolium bromides was prescreened, which are potential candidates for the further synthesis of biologically active compounds. The general level of toxicity and harmlessness was determined at the predictive level. The key physicochemical characteristics of the molecules have been determined and the general pharmacokinetic parameters have been identified, which allows for a better understanding of their interaction and behavior in the body. The active sites of the model enzymes were analyzed using Vina software, which contributes to a deeper understanding of the interaction of enzymes with their substrates. According to the results of the study, an increased probability of the formation of anti-inflammatory and anticancer properties occurs in 1-alkyl derivatives of 3,5-dimethyl-4-(3-((5-nitrofuran-2-yl)allylidenamino)-1,2,4-triazolium halides with an odd number of Сarbon atoms. Instead, the highest affinity for lanosterol 14α-demethylase has been demonstrated in the studied derivatives with octyl and nonyl substituents, which shows a certain probability of antifungal activity.