Синтез нових похідних 4Н-1,2,4-тріазол-3-тіолу з 2-(2,6-дихлорофеніламіно)бензильним фрагментом у молекулах та їхня протизапальна активність

Abstract

Вивчення протизапальної активності нових похідних 4Н-1,2,4-тріазол-3-тіолу є одним із пріоритетних напрямів фармакологічних досліджень вказаної гетероциклічної системи. На основі реакції гетероциклізації N-заміщених тіосемікарбазидів у лужному середовищі одержали групу нових неконденсованих сполук, що поєднують 4Н-1,2,4-тріазольний і 2-(2,6-дихлорофеніламіно)бензильний фрагменти. Здійснили хімічну модифікацію синтезованих 5-[2-(2,6-дихлорофеніламіно)бензил]-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіолів у реакціях S-алкілювання з N-арил(тіофен-2-іл)заміщеними 2-хлоро-ацетамідами та 2-хлоро-1-(3,5-діарил-4,5-дигідропіразол-1-іл)етанонами. Структуру синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом і методом ПМР спектроскопії. Здійснили скринінг протизапальної активності на моделі карагенінового набряку в щурів, що дало можливість ідентифікувати дві високоактивні сполуки: 2-{5-[2-(2,6-дихлорофеніламіно)бензил]-4-етил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілсульфаніл}-N-(4-хлорофеніл)ацетамід (сполука 3b) та 2-{5-[2-(2,6-дихлорофеніламіно) бензил]-4-етил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілсульфаніл}-1-[5-(4-метоксифеніл)-3-(нафтален-2-іл)-4,5-дигідропіразол-1-іл]етанон (сполука 5c), котрі виявляють виразну протинабрякову дію, що є співмірною з аналогічним ефектом диклофенаку натрію. Изучение противовоспалительной активности новых производных 4Н-1,2,4-триазол-3-тиола является одним из приоритетных направлений фармакологических исследований указанной гетероциклической системы. На основе реакции гетероциклизации N-замещённых тиосемикарбазидов в щелочной среде получена группа новых неконденсированных соединений, содержащих 4Н-1,2,4-триазольный и 2-(2,6-дихлорофениламино)бензильный фрагменты. Проведена химическая модификация синтезированных 5-[2-(2,6-дихлорофениламино)бензил]-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов в реакциях S-алкилирования с N-арил(тиофен-2-ил)замещёнными 2-хлороацетамидами и 2-хлоро-1-(3,5-диарил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этанонами. Структура соединений подтверждена элементным анализом и методом ПМР спектроскопии. Проведён скрининг противовоспалительной активности на модели каррагенинового отёка у крыс, который позволил идентифицировать два высокоактивных соединения: 2-{5-[2-(2,6-дихлорофениламино)бензил]-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил}-N-(4-хлорофенил)ацетамид (соединение 3b) и 2-{5-[2-(2,6-дихлорофениламино)бензил]-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил}-1-[5-(4-метоксифенил)-3-(нафтален-2-ил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанон (соединение 5c), проявляющих выраженное противоотёчное действие, сопоставимое с аналогичным эффектом диклофенака натрия. Aim. The study of anti-infl ammatory activity of novel 4H-1,2,4-triazole-3-thiol derivatives is one of the most priority direction of pharmacological investigation of mentioned heterocyclic system. Methods and results. Based on the heterocyclization reaction of N-substituted thiosemicarbazides in alkaline medium the synthesis of novel non-condensed derivatives with 4H-1,2,4-triazole and 2-(2,6-dichlorophenylamino)benzyl fragments was carried out. Further chemical modifi cation of synthesized 5-[2-(2,6-dichlorophenylamino)benzyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thioles was performed via S-alkylation reactions with N-aryl(thiophene-2-yl)substituted 2-chloroacetamides and 2-chloro-1-(3,5-diaryl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)ethanones. Structure of synthesized compounds was confi rmed by the elemental analysis and 1H NMR spectral data. Conclusions. The research of anti-infl ammatory activity has been conducted on the carrageenan-induced edema of the rat’s extremities model. The results allow to identify highly active compounds 2-{5-[2-(2,6-dichloro-phenylamino)-benzyl]-4-ethyl-4Н-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl}-N-(4-chlorophenyl)acetamide (compound 3b) and 2-{5-[2-(2,6-dichloro-phenylamino)-benzyl]-4-ethyl-4Н-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl}-1-[5-(4-methoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl]-ethanone (compound 5c) with evident antiexudative effect comparable with the same effect of diclofenac sodium.