Синтез, антирадикальна та антимікробна активність 6-[(азагетероцикліл(ариламіно)етил]-3-r-2h-[1,2,4]триазино[2,3-c] хіназолін-2-oнів

Abstract

Представлена робота присвячена пошуку біологічно активних речовин серед 6-заміщених 3-R1- 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів, що поєднують у своїй структурі конденсовану гетеросистему та «фармакофорні» насичені азагетероцикли (піперидин, піперазин, азепін) або заміщені аніліни, які поєднані через етильну «лінкерну» групу. Матеріал і методи. Загальноприйняті методи препаративної органічної хімії були використані для одержання цільових сполук. Їх чистота та структура підтверджена методами елементного аналізу, ВЕРХ-МС та 1Н ЯМР-спектрометрії. Для оцінки протимікробного потенціалу та антирадикальної активності 6-[(азагетероцикліл-(ариламіно-) етил]-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів використані тест-культури бактерій Escherichia colі, Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum та грибів Candida tenuis, Aspergillus niger. Мінімальну інгібуючу (МІК), бактерицидну (МБК) і фунгіцидну (МФК) концентрацію визначали методом серійних розведень. Антирадикальну активність вивчали на моделі зв’язування ДФПГ-радикалу. Результати. Реакція 6-(1-хлороетил)-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів з насиченими азагетероциклами або анілінами дозволила одержати ряд 6-[(азагетероцикліл-(ариламіно)етил]-3-R-2H-[1,2,4]триазино[ 2,3-c] хіназолін-2-oнів, для яких встановлено задовільні показники прогнозованої токсичності, фармакокінетичних параметрів та відповідності основним критеріям лікоподібності. Проведений скринінг протимікробної дії показав, що одержані речовини є практично неактивними по відношенню до штамів Escherichia colі, Staphylococcus aureus, Candida tenuis, Aspergillus niger. В той самий час сполуки 2.3 та 3.1 проявлять помірну антибактеріальну дію по відношенню до Mycobacterium luteum. Серед одержаних речовин лише 6-(1-((4-фторфеніл)аміно)етил)-3-метил-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-он проявив здатність ефективно зв’язувати ДФПГ-радикал. Висновки. Продукти алкілування насичених азагетероциклів та анілінів 6-(1-хлороетил)-3-R1-2H-[1,2,4]триазино[ 2,3-c]хіназолін-2-онами мають задовільні значення прогнозованої токсичності та фармакокінетичних пара- метрів. Окремі з синтезованих речовин проявляють помірну антибактеріальну дію по відношенню до штаму Mycobacterium luteum та антирадикальну активність. SUMMARY. The aim – to focus on the search for biologically active compounds among 6-substituted 3-R1-2H-[1,2,4] triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones, which combine in their structure a condensed heterocyclic system and "pharmacophoric" saturated azaheterocycles (piperidine, piperazine, azepine) or substituted anilines connected via an ethyl linker group. Material and Methods. Conventional methods of preparative organic chemistry were used to obtain the target compounds. Their purity and structure were confirmed by elemental analysis, HPLC-MS, and 1H NMR spectroscopy. To evaluate the antimicrobial and antifungal potential of 6-[(azaheterocyclil-(arylamino)-ethyl]-3-R1-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c] quinazolin-2-ones, test cultures of bacteria Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum, and fungi Candida tenuis, Aspergillus niger were used. The minimum inhibitory concentration (MIC), bactericidal concentration (MBC), and fungicidal concentration (MFC) were determined using the serial dilution method. The antiradical activity was studied using a DPPH radical scavenging model. Results. The reaction of 6-(1-chloroethyl)-3-R1-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones with saturated azacycles or anilines yielded a series of 6-[(azacyclic-(arylamino)-ethyl]-3-R1-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones, which demonstrated satisfactory predicted toxicity, pharmacokinetic parameters, and compliance with major drug-likeness criteria. Antimicrobial screening revealed that the synthesized compounds were practically inactive against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida tenuis, and Aspergillus niger. However, compounds 2.3 and 3.1 exhibited moderate antibacterial activity against Mycobacterium luteum. Among the synthesized compounds, only 6-(1-((4-fluorophenyl)amino) ethyl)-3-methyl-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-one revealed significant DPPH-radical scavenging activity. Conclusions. Alkylation products of saturated azaheterocycles and anilines with 6-(1-chloroethyl)-3-R1-2H-[1,2,4] triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones exhibit satisfactory predicted toxicity values and pharmacokinetic parameters. Some of the synthesized compounds show moderate antibacterial activity against Mycobacterium luteum and antiradical activity.