Nitric oxide-dependent mechanism of endothelial dysfunction formation is a promising target link for pharmacological management

Abstract

Herein, we presented a review to show that the main mechanism underlying endothelial dysfunction is a decrease in the formation and bioavailability of NO against the background of inhibition of eNOS expression and reduced equivalents of the thiol-disulfide system with a simultaneous increase in the levels of cytotoxic forms of NO and the production of powerful vasoconstrictors. Based on the foregoing, the conjugated complex eNOS-L-arginine-NO/SH can be undoubtedly claimed in the near future as a promising target for the pharmacological correction of endothelial dysfunction. Since it is a nitrosative stress that plays the role in the development of endothelial dysfunction, it is topical to search for potential endothelial protectors in the series of S-substituted 1,2,4-triazole, which have the properties of antioxidanitts and NO scavengers. A striking representative of this cohort is Thiotriazolin which is a drug with cardioprotective, anti-ischemic and antioxidant properties, though does not possesses endothelial protective activity. As a result of chemical modification of the molecule of the latter, we obtained the compound (S)-2,6-diaminohexanoic acid 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (Angiolin), which manifests endothelium-protective properties against the background of cardioprotective, anti-ischemic and antioxidant activities. У цьому огляді показано, що основним механізмом, що лежить в основі ендотеліальної дисфункції, є зниження продукції та біодоступності NO на тлі пригнічення експресії eNOS та знижених еквівалентів тіолдисульфідної системи з одночасним підвищенням рівня цитотоксичної форми NO та продукції потужних вазоконстрів. Виходячи з вищевикладеного, кон'юговані системи eNOS-L-аргінін-NO/SH, безперечно, можуть претендувати в найближчому майбутньому на роль перспективної мішені для фармакологічної корекції ендотеліальної дисфункції. Оскільки саме нітрозативний стрес відіграє роль у розвитку ендотеліальної дисфункції, актуальним є пошук потенційних ендотеліопротекторів у ряді S-заміщених 1,2,4-триазолів, які мають властивості антиоксидантів та скавенджерів NO. Яскравим представником цієї когорти є Тіотриазолін — препарат, що володіє кардіопротекторними, антиішемічними та антиоксидантними властивостями, але не має ендотеліопротекторної дії. В результаті хімічної модифікації його молекули отримано сполуку (S)-2,6-діаміногексанової кислоти 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат (Ангіолін), яка має ендотеліопретективну дію на тлі кардіопротекторної, антиішемічної та антиоксидантної активності.