Протимікробна та протигрибкова активність нових фторфенілвмісних 1,2,4-триазолів

Abstract

Досить велику популярність викликає можливість поєднання різних фармакофорних фрагментів та 1,2,4-триазолу в одній молекулі. У 2018 році на ветеринарному ринку України з’явився препарат «Трифузол-НЕО», який зайняв гідне місце серед синтетичних імуномодуляторів для різних груп непродуктивних тварин. Отже, подальші дослідження нових перспективних сполук серед заміщених 1,2,4-триазолу, які можуть бути використані як об’єкти для створення нових оригінальних вітчизняних протимікробних та протигрибкових засобів, залишаються актуальними, мают теоретичну та практичну значимість . Метою роботи було дослідити протимікробну та протигрибкову активність ряду нових фторфенілвмісних похідних 1,2,4-триазолу та в деяких випадках простежити наявність певних закономірностей між будовою–дією. Чутливість нових фторфенілвмісних похідних 1,2,4-триазолу вивчали за методом серійних розведень відповідно до методичних рекомендацій. З вихідної концентрації нових синтезованих сполук 1 мг/мл готували ряд двократних серійних розведень у бульйоні Мюлер–Хінтона в об’ємі 1 мл. Після чого у кожну пробірку додавали по 0,1 мл мікробної завісі (106 м. к./мл). Мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) визначали за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну концентрацію (МБцК) – за відсутністю росту на агарі після висівання з прозорих пробірок. Як розчинник сполук у дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Дослідження здійснювали на кафедрі мікробіології, вірусології та імунології Запорізького державного медичного університету. Потрібно зазначити, що ряд сполук виявились найбільш активними щодо Staphylococcus aureus, а 5-(2-фторфеніл)-4-(((5-нітрофуран-2-іл)метилен)аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол взагалі перевищив у декілька разів показники активності препарату порівняння (МІК 1,95 мкг/мл, МБцК 3,9 мкг/мл) щодо Staphylococcus aureus. Більшість сполук виявились досить активними до Candida albicans. Серед відповідних 5-(2-фторфеніл)-4-((арил)іліден)аміно-1,2,4-триазол-3-тіолів найбільшу активність щодо Candida albicans проявляють 5-(2-фторфеніл)-4-((4-бромфеніл)іліден)аміно-1,2,4-триазол-3-тіол та 5-(2-фторфеніл)-4-((2,3-диметоксифеніл)іліден)аміно-1,2,4-триазол-3-тіол. Встановлено, що більшість сполук проявляють помірну протимікробну та досить високу протигрибкову дію. Найбільш чутливим виявився штам Staphylococcus aureus по відношення до 5-(2-фторфеніл)-4- (((5-нітрофуран-2-іл)метилен)аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, Candida albicans виявилась дуже чутлива до 5-(2-фторфеніл)-4-((4-бромфеніл)іліден)аміно-1,2,4-триазол-3-тіолу та 5-(2-фторфеніл)-4-((2,3- диметоксифеніл)іліден)аміно-1,2,4-триазол-3-тіолу. Достаточно большую популярность приобретает возможность сочетания различных фармакофорных фрагментов и 1,2,4-триазола в одной молекуле. В 2018 году на ветеринарном рынке Украины появился препарат «Трифузол-НЕО», который занял достойное место среди синтетических иммуномодуляторов для различных групп непродуктивных животных. Итак, дальнейшие исследования новых перспективных соединений среди замещенных 1,2,4-триазола, которые могут быть использованы как объекты для создания новых оригинальных отечественных противомикробных и противогрибковых средств, остаются актуальными, имеют теоретическую и практическую значимость. Целью работы было исследовать противомикробную и противогрибковую активность ряда новых фторфенилсодержащих производных 1,2,4-триазола и в некоторых случаях проследить наличие определенных закономерностей между строением–действием. Чувствительность новых фторфенилсодержащих производных 1,2,4-триазола изучали методом серийных разведений в соответствии с методическими рекомендациями. Из исходной концентрации новых синтезированных соединений 1 мг/мл готовили ряд двукратных серийных разведений в бульоне Мюллер–Хинтона в объеме 1 мл. После чего в каждую пробирку добавляли по 0,1 мл микробной взвеси (106 м. к./мл). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяли по отсутствию видимого роста в пробирке с минимальной концентрацией препарата, минимальную бактерицидную концентрацию (МБцК) – по отсутствию роста на агаре после посева из прозрачных пробирок. В качестве растворителя соединений в исследованиях использовали диметилсульфоксид. Исследования выполняли на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Запорожского государственного медицинского университета. Нужно отметить, что ряд соединений оказались наиболее активны к Staphylococcus aureus, а 5-(2-фторфенил)-4-(((5-нитрофуран-2-ил)метилен)амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол вообще превысил в несколько раз показатели активности препарата сравнения (МИК 1,95 мкг/мл, МБцК 3,9 мкг/мл) к Staphylococcus aureus. Большинство соединений оказались достаточно активными к Candida albicans. Среди соответствующих 5-(2-фторфенил)-4-((арил)илиден)амино-1,2,4-триазол-3-тиолов наибольшую активность по отношению к Candida albicans проявляют 5-(2-фторфенил)-4-((4-бромфенил)илиден)амино-1,2,4- триазол-3-тиол и 5-(2-фторфенил)-4-((2,3-диметоксифенил)илиден)амино-1,2,4-триазол-3-тиол. Установлено, что большинство соединений проявляют умеренное противомикробное и достаточно высокое противогрибковое действие. Наиболее чувствительным оказался штамм Staphylococcus aureus по отношению к 5-(2-фторфенил)- 4-(((5-нитрофуран-2-ил)метилен)амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолу, Candida albicans оказалась очень чувствительна к 5-(2-фторфенил)-4-((4-бромфенил)илиден)амино-1,2,4-триазол-3-тиолу и 5-(2-фторфенил)-4((2,3-диметоксифенил) илиден)амино-1,2,4-триазол-3-тиолу.