Карбоксилвмісні ([1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліни та їх функціональні похідні: синтез, фізико-хімічні властивості та протизапальна активність

Abstract

Дисертаційна робота присвячена спрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних з використанням методології in silico, in vitro та in vivo, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей та протизапальної активності, встановленню закономірностей «будова-дія», дослідженню впливу активних сполук на рівень біомаркерів запалення, окресленню напрямків подальшої структурної модифікації та рекомендації найбільш активної сполуки для подальших фармакологічних досліджень. В першому розділі дослідження проведено узагальнення та критичний огляд літературних даних, в яких показані сучасні підходи до пошуку протизапальних агентів серед заміщених хіназолін-4-онів, 4-амінохіназолінів, конденсованих та спіро-конденсованих хіназолінів. Детально обговорені підходи до їх синтезу та показано, що похідні зазначеної гетероциклічної системи мають значний біологічний потенціал і є цікавими для пошуку та створення на їх основі нових високоефективних і малотоксичних протизапальних агентів з різностороннім механізмом дії (інгібітори ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЛОГ-15, NO, PGE2, IL-1b, IL-6, TNF-a). Встановлено, що реакційна здатність 2-(4(3H)-хіназолініліден)гідразидів алкіл-(арил-)дикарбонових кислот у формуванні невідомих карбоксилвмісних ([1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, їх споріднених гетероциклів та функціональних похідних практично не вивчалась, а протизапальна активність не досліджувалася. The present paper devoted to the purposeful search of the biologically active compounds among carboxyl-containing quinazolines, [1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolines and their functional derivatives using in silico, in vitro and in vivo methods, elaboration of their preparation methods, studying of their physicochemical properties and anti-inflammatory activity, estimation of “structurebiological activity” correlation, studying of the obtained compounds effects on the level of inflammation biomarkers, evaluation of the promising directions of further structural modification of lead-compounds and recommendation of the most active compounds for advanced studies. Systematized and critical review of literature data that describe the modern approaches for search of the anti-inflammatory agents among substituted quinazoline-4-ones, 4-aminoquinazolines, condensed and spiro-condensed quinazolines is presented in the first chapter of thesis. The approaches for the synthesis of the in-focus compounds were discussed in detail. It was shown that derivatives of aforementioned heterocyclic system have significant biological potential and are interesting in scope of elaboration of novel low toxic and effective anti-inflammatory drugs with various mechanisms of activity (inhibitors of COX-1, COX-2, LOX-15, NO, PGE2, IL-1b, IL-6, TNF-a) on their basis. It was found, that role of 2-(4(3H)-quinazolinylidene)hydrazides of alkyl- (aryl-)-dicarboxylic acids as initial compounds for synthesis of carboxyl-containing [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines, related heterocycles and functional derivatives was not studied and anti-inflammatory activity of listed above compounds was not estimated.