Синтез та дослідження залежності "структура – гостра токсичність" нових гібридів 1,3,4-оксадіазол-2-тіону з акридин-9(10H)-оном

Abstract

В роботі наведено синтез і дослідження гострої токсичності нових гібридів 1,3,4-оксадіазол-2-тіону з акридин-9(10Н)-оном. За допомогою реакції гетероциклізації відповідних 2-(2R-9-оксоакридин-10(9H)-іл)ацетогідразидів під дією карбон дисульфіду було синтезовано систему з ізольованими гетероциклами, що поєднана метиленовим зв’язком. Одержані тіони були піддані алкілуванню з атома Сульфуру з одержанням різноманітних S-похідних 10-((5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ме-тил)-2R-акридин-9(10H)-онів. Структура синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, хромато-мас-спектрометрії, ІЧ- та 'Н-спектро-скопії. Гостру токсичність S-похідних 10-((5-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-2R-акридин-9(10H)-онів було вивчено позаекспериментальним методом за допомогою QSAR-аналізу з використанням регресійних моделей комп’ютерних програм PaDEL-Descriptor і BuildQSAR, а також експериментальним шляхом на ссавцях (щурах). Встановлено, що сполуки цього класу є малотоксичними, причому показники токсичності зменшуються із введенням метильного замісника в друге положення гетероциклічного кільця акридин-9(10Н)-она, а також у результаті одержання відповідних амідів ацетатних кислот. Слід зазначити, що різниця між показниками гострої токсичності, одержаних як позаекспериментальним, так і експериментальними методами, є незначною, що надає перспективи використання комп’ютерного прогнозування у подальших дослідженнях та дизайні нових біоактив-них сполук. The synthesis and research of acute toxicity of new 1,3,4-oxadiazole-2-thione hybrids with acridine-9(10H)-one are given in the work. By means of heterocyclization reaction of the appropriate 2-(2R-9-oxoacridine-10(9H)-yl)acetohydrazides under the action of a carbon disulfide, a system was synthesized with isolated heterocycles which is coupled by a methylene bond. The obtained thiones were subjected to alkylation at the sulfur atom to prepare various S-derivatives of 10-((5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2-yl)methyl)-2R-acridine-9(10H)-ones. The structure of the synthesized compounds was confirmed by elemental analysis, LC—MS, IR and 1H NMR spectroscopies. The acute toxicity of S-derivatives of 10-((5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2-yl)methyl)-2R-acridine-9(10H) -ones was studied in a non-experimental way with the help of QSAR-analysis using the regression models of computer programs PaDEL-Descriptor and BuildQSAR, it was also studied experimentally on mammals (rats). It has been found that compounds of this class are low-toxic; moreover, the toxicity decreases when inserting a methyl substituent in the second position of the heterocyclic ring of acridine-9(10H)-one, and also when obtaining the appropriate amides of acetate acids. It should be noted that the difference between the acute toxicity indicators, which were obtained both by nonexperimental methods and experimental ones, is negligible which gives the opportunity for using computer prediction in further research and design of new bioactive compounds.