Комплексный подход к разработке и созданию компьютерной программы виртуального скрининга антиоксидантной активности

Abstract

На основании комплексного математико-теоретического подхода и результатов фармакологических исследований в ряду производных ксантина разработать высокоселективную программу виртуального скрининга АОА. В качестве объекта исследования было отобрано 122 соединения, производные ксантинил7-ацетатных и ксантинил-8-тиоацетатных кислот и 3-R-гидроксиметилксантинов. Для этих соединений были проведены квантово-химические расчеты энергетических дескрипторов молекулярных орбиталей, а также проведено исследование антиоксидантной активности in vitro по ингибированию NO в системе фотоиндуцированного окисления нитропруссида натрия. Проведен расчет корреляционной зависимости между квантово-химическими параметрами соединений и АОА по ингибированию NO. Показано использование электронно-топологического подхода, который позволяет производить поиск молекулярных фрагментов-признаков активности. Были рассчитаны квантово-химические параметры исследуемых молекул с помощью метода CNDO/2. Рассчитаны показатели энергии предельных орбиталей (НВМО, ВЗМО), показатели абсолютной жесткости молекулы, абсолютной электрической негативности молекулы. На основании этих данных рассчитаны показатели реактивного индекса. Кроме того, рассчитана зависимость антиоксидантного действия (по ингибированию NO) веществ от их квантово-химических дескрипторов и определена функция их зависимости. Определена корреляционная зависимость АОА от квантово-химических показателей. Для создания программного обеспечения с целью скрининга потенциальных скавенджеров NO были выбраны квантово-химические дескрипторы. При этом, исходя из химической природы и реакционной способности активных форм азота,особое внимание следует уделить энергиям высшей занятой и низшей вакантной молекулярных орбиталей, а также индексу реактивности Фукуи. Разработанная на основе комплексного подхода (совокупности теоретических концепций, математических методов и правил, и реализующих их алгоритмов) новая компьютерная программа прогноза является высокоэффективным инструментом виртуального скрининга скавенджеров NO в ряду вновь синтезированных структурно-сходных азагетекроциклов, что доказано вычислительным тестированием и подтверждено экспериментальными исследованиями. Так, применение новой компьютерной программы для прогноза АОА позволило выявить у вновь синтезированного соединения – гидразида 8-бензиламинотеофиллинил-7-уксусной кислоты (С-3) свойства скавенджера NO, чтоподтверждено в опытах in vitro. На підставі комплексного математико-теоретичного підходу та результатів фармакологічних досліджень в ряду похідних ксантину розробити високоселективну програму віртуального скринінгу АОА. Як об’єкт дослідження було відібрано 122 сполуки, похідні ксантиніл-7-ацетатних і ксантиніл-8- тіоацетатних кислот і 3-R-гідроксиметилксантинів. Для цих сполук були проведені квантово-хімічні розрахунки енергетичних дескрипторів молекулярних орбіталей, а також проведено дослідження АОА in vitro за інгібуванням NO в системі фотоіндукованого окиснення нітропрусиду натрію. Проведено розрахунок кореляційної залежності між квантово-хімічними параметрами сполук і АОА за інгібуванням NO. Показано використання електронно-топологічного підходу, який дозволяє здійснювати пошук молекулярних фрагментів – ознак активності. Були розраховані квантово-хімічні параметри досліджуваних молекул за допомогою методу CNDO/2. Розраховані показники енергії граничних орбіталей (НВМО, ВЗМО), показники абсолютної жорсткості та абсолютної електричної негативності молекули. На підставі цих даних розраховані показники реактивного індексу. Розрахована залежність антиоксидантної дії (інгібування NO) речовин від їхніх квантово-хімічних дескрипторів і визначена функція їхньої залежності. Визначено кореляційну залежність АОА від квантово-хімічних показників. Для створення програмного забезпечення з метою скринінгу потенційних скавенджерів NO були обрані квантово-хімічні дескриптори. Причому, виходячи з хімічної природи та реакційної здатності активних форм азоту, особливу увагу слід приділити енергіям вищої зайнятої та нижчої вакантної молекулярних орбіталей, а також індексу реактивності Фукуї. Розроблена на основі комплексного підходу (сукупності теоретичних концепцій, математичних методів і правил, й алгоритмів, що їх реалізують), нова комп’ютерна програма прогнозу є високоефективним інструментом віртуального скринінгу скавенджерів NO в ряду нових синтезованих структурно-східних азагетероциклів, що доведено обчислювальним тестуванням і підтверджено експериментальними дослідженнями. Так, застосування нової комп’ютерної програми для прогнозу АОА дозволило виявити в знов синтезованої сполуки– гідразиду 8-бензиламінотеофілініл-7-оцтової кислоти (С-3) властивості скавенджера NO, що було підтверджено в дослідах in vitro. Тo develop a highly selective program for AOA virtual screening on the basis of complex mathematical and theoretical approaches and the results of pharmacological studies of a number of xanthine derivatives. As the objects of the study were selected 122 derivatives of xanthinyl-7-acetate, xanthinyl-8-thioacetate acids and 3-R-hydroxymethylxanthines. For these compounds were performed quantum chemical calculations in particular the descriptors of energy molecular orbital, as well as AOA study in vitro by inhibition of NO radical under photo induced oxidation in sodium nitroprusside system. Subsequently the correlations between quantum-chemical parameters of the compounds and AOA (by NO radical inhibition) were calculated. It has been shown how to apply the electronic topological approach that allows searching for molecular fragments – activity signs. There were calculated quantum-chemical parameters of the investigated molecules using the CNDO/2 method: the indicators of energy limiting orbitals (LUMO, HOMO), indicators of absolute hardness (rigidity), absolute electrical negativity of the molecule. From these data such indicator as reactivity index was calculated. The dependence of compound’s АОА (by NO radical inhibition) on their quantum-chemical descriptors and their function were determined. For the creation of software for the screening of potential NO scavengers were selected quantum chemical descriptors. Based on the chemical nature and the reactivity of nitrogen active forms, particular attention should be paid to the energies of the highest occupied and lowest unoccupied molecular orbitals, and Fukui reactivity index. New computer program developed on the basis of an integrated approach (combination of theoretical concepts, mathematical methods, rules and their algorithms) is a highly effective tool for virtual NO scavengers screening in a series of newly synthesized structurally-similar azaheterocycles that proved by computing testing and confirmed by experimental studies. Thus, the use of a new computer program for АОА prediction allowed to reveal the newly synthesized compound – 8-benzylaminotheophyllinyl-7-acetic acid hydrazide (C-3) as NO scavenger.