Молекулярний докінг і біодоступність S-алкіл похідних 5-(3-флуорофеніл)-, 5-(5-бромофуран-2-іл)- та 5-(((3-(піридин-4-іл)- 1H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)метил)-4-метил-4H-1,2,4-тріазолів in silico методами - Карпун, Євген Олександрович; Карпенко, Ю. В.; Парченко, Марина Вікторівна; Бігдан, Олексій Антонович; Karpun, Ye. O.; Karpenko, Yu. V.; Parchenko, M. V.; Bihdan, O. A.; Карпун, Е. А.; Парченко, М. В.; Бигдан, А. А. (Запорізький державний медичний університет, 2020)
Ядро 1,2,4-тріазолу – стійке до метаболізму та важливий фармакофор, може підвищувати розчинність і поліпшувати фармакокінетичний і фармакодинамічний профіль лікарських препаратів. Вітчизняні науковці приділяють багато уваги гетероциклічній системі 1,2,4-тріазолу. Двокомпонентна система, що включає «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» та білок регулятора змінної реакції, може мати вирішальне значення для вірулентності деяких грибкових штамів, які часто є причиною виникнення кандидозу в людей з ослабленим імунітетом. Оскільки людині бракує цієї двокомпонентної системи, це може бути хорошою мішенню для протимікробних препаратів під час лікування кандидозу. Мета роботи – здійснити молекулярний докінг та оцінити біодоступність S-алкіл похідних 5-(3-флуорофеніл)-, 5-(5-бромофуран-2-іл)- та 5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)метил)-4-метил-4H-1,2,4-тріазолів in silico методами, що перспективні як об’єкти досліджень біологічних властивостей щодо інгібіторів «EC 2.7.13.3 Histidine kinase». Матеріали та методи. Синтез сполук здійснили за загальновідомою методикою. Віртуальний скринінг сполук виконали за допомогою комп’ютерної програми РАSS. Молекулярний докінг здійснили за допомогою програми Autodock 4.2.6. Скринінг – на кристалографічній структурі ферменту «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» (1A0B). Результати. Аналіз результатів комп’ютерного прогнозу показує перспективність пошуку інгібіторів гістидин кінази, цитидиндезамінази, STAT фактора транскрипції, лужної фосфатази, CYP2C9, інсуліну, ноотропної дії та діуретичної, антитуберкульозної активності у ряду цих сполук. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» з відповідними значеннями. Взаємодія ліганду з активним центром ферменту доволі складна та забезпечена в основному Ван-дер-Ваальсовими і π-зв’язками з молекулами води та амінокислотними залишками ферменту. Важливим для зв’язку з ферментом є наявність атома Сульфуру в молекулах сполук, які досліджували. Отже, перспективною є структурна модифікація цього ядра за положенням атома Сульфуру. Висновки. Дані комп’ютерного прогнозу свідчать про перспективність пошуку серед наведених двох напрямів біорегуляторів, які можуть бути потенційними інгібіторами гістидин кінази та діуретичними агентами. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 2.7.13.3 Histidine kinase», що забезпечена Ван-дер-Ваальсовими і π-зв’язками з молекулами води та амінокислотними залишками ферменту. The 1,2,4-triazole nucleus is resistant to metabolism and is an important pharmacophore; it can increase solubility and improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of drugs. Domestic scientists pay much attention to the heterocyclic 1,2,4-triazole system. A two-component system comprising “EC 2.7.13.3 Histidine kinase” and a variable response protein may be crucial for the virulence of some fungal strains, which are often the cause of candidiasis in immunocompromised individuals. Because of the fact, that humans lack this two-component system, it may be a good target for antimicrobials to treat candidiasis. The purpose of the study was to carry out a molecular docking and evaluate the bioavailability of S-alkyl derivatives of 5-(3-fluorophenyl)-, 5-(5-bromofuran-2-yl)– and 5((((3-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-yl)thio)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole nucleus in silico by methods promising as objects of biological properties for inhibitors “EC 2.7.13.3 Histidine kinase”. Materials and methods. The synthesis of compounds is carried out according to the well-known method. A virtual screening of compounds was performed using a computer software program PASS. Molecular docking was performed using Autodock 4.2.6. The screening was performed on the crystallographic structure of the enzyme “EC 2.7.13.3 Histidine kinase” (1A0B). Results. Analysis of the results of a computer prediction demonstrates the prospect of finding inhibitors of histidine kinase, cytidine deaminase, STAT transcription factor, alkaline phosphatase, CYP2C9, insulin, nootropic and diuretic action, antituberculous activity in a number of these compounds. Molecular docking has shown a high affinity of the selected compounds to the enzyme “EC 2.7.13.3 Histidine kinase” with the corresponding values. The interaction of the ligand with the active center of the enzyme is quite complex and is mainly provided by van der Waals and π-bonds with water molecules and amino acid residues of the enzyme. An important point for binding to the enzyme is the presence of Sulfur atoms in the molecules of the test compounds. Based on the above, it is the promising structural modification of the nucleus by the position of the Sulfur atom. Conclusions. Data from a computer prediction indicate the prospect of searching among the two areas of bioregulators that could be potential histidine kinase inhibitors and diuretic agents. Molecular docking has shown a high affinity of the selected compounds for the “EC 2.7.13.3 Histidine kinase” enzyme, which is provided with van der Waals and πbonds with water molecules and amino acid residues of the enzyme. Ядро 1,2,4-триазола устойчиво к метаболизму и важный фармакофор, может повышать растворимость и улучшать фармакокинетический и фармакодинамический профиль лекарственных препаратов. Отечественные ученые уделяют много внимания гетероциклической системе 1,2,4-триазола. Двухкомпонентная система, включающая «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» и белок регулятора переменной реакции, может иметь решающее значение для вирулентности некоторых грибковых штаммов, которые часто являются причиной возникновения кандидоза у людей с ослабленным иммунитетом. Поскольку человеку не хватает этой двухкомпонентной системы, это может быть хорошей мишенью для противомикробных препаратов при лечении кандидоза. Цель работы – провести молекулярный докинг и оценить биодоступность S-алкил производных 5-(3-флуорофенил)-, 5-(5-бромофуран-2-ил)- и 5-(((3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазольных ядер in silico методами, перспективных в качестве объектов исследований биологических свойств по отношению к ингибитору «EC 2.7.13.3 Histidine kinase». Материалы и методы. Синтез соединений осуществлен по общеизвестной методике. Виртуальный скрининг соединений проведен с помощью компьютерной программы РАSS. Молекулярный докинг выполнили с помощью программы Autodock 4.2.6. Скрининг проведен на кристаллографической структуре фермента «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» (1A0B). Результаты. Анализ результатов компьютерного прогноза демонстрирует перспективность поиска ингибиторов гистидин киназы, цитидин дезаминазы, STAT фактора транскрипции, щелочной фосфатазы, CYP2C9, инсулина, ноотропного действия и диуретического, антитуберкулезной активности в ряду данных соединений. Молекулярный докинг показал высокую аффинность избранных соединений к ферменту «EC 2.7.13.3 Histidine kinase» с соответствующими значениями. Взаимодействие лиганда с активным центром фермента достаточно сложное и обеспечено Ван-дер-Ваальсовыми и π-связями с молекулами воды и аминокислотными остатками фермента. Важным моментом для связи с ферментом является наличие атома серы в молекулах исследуемых соединений. Исходя из этого, перспективна структурная модификация данного ядра по положению атома серы. Выводы. Данные компьютерного прогноза свидетельствуют о перспективности поиска среди приведенных двух направлений биорегуляторов, которые могут быть потенциальными ингибиторами гистидин киназы и диуретическими агентами. Молекулярный докинг показал высокую аффинность избранных соединений к ферменту «EC 2.7.13.3 Histidine kinase», обеспеченную Ван-дер-Ваальсовыми и π-связями с молекулами воды и аминокислотными остатками фермента.
Molecular docking and bioavailability of S-alkyl derivatives 5-(3-fluorophenyl)-, 5-(5-bromofuran-2-yl)– and -(((3-(pyridin-4-yl)- 1H-1,2,4-triazole-5-yl))thio)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole in silico methods
Молекулярный докинг и биодоступность S-алкил производных 5-(3-флуорофенил)-, 5(5-бромофуран-2-ил)- и 5-(((3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4-метил-4H-1,2,4-триазолов in silico методами
Карпун Є. О. - ORCID ID: 0000-0003-1816-812X
Keywords: 1,2,4-тріазол; молекулярний докінг; віртуальний скринінг; біодоступність; 1,2,4-triazole; molecular docking simulation; virtual screening; bioavailability; 1,2,4-триазол; молекулярный докинг; виртуальный скрининг; биодоступность