Пошук потенційних протидіабетичних засобів серед деяких 3-тіопохідних 5-(феноксиметилен)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів - Кучерявий, Юрій Миколайович; Кучерявый, Ю. Н.; Kucheryavyi, Yu. M. (Запорізький державний медичний університет, 2016)
Сучасний фармацевтичний ринок налічує численну кількість цукрознижувальних препаратів. Однак майже відсутня інформація щодо вітчизняних протидіабетичних лікарських засобів на основі ядра 1,2,4-тріазолу. Робота у цьому напрямі є актуальним завданням для науковців у галузі синтетичної та органічної хімії. Мета роботи. Скринінговий пошук потенційних цукрознижувальних засобів серед 3-тіопохідних 5-(феноксиметилен)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів (R = C2H5, C6H5), а також поглиблене фармакологічне дослідження найбільш перспективних сполук. Матеріали та методи. Гіпоглікемічну дію похідних 1,2,4-тріазолу оцінювали при внутрішньоочеревинному тесті толерантності до глюкози (ВЧТТГ), яку відтворювали шляхом навантаження тварин глюкозою в дозі 2 г/кг від маси тіла щура. Через 30 хвилин із моменту навантаження визначали вміст глюкози у крові. Визначення здійснили глюкозооксидазним методом із використанням експрес-аналізатора «Accu-Chek Active». Для найактивніших речовин вивчалась гіпоглікемічна дія на моделі алоксанового діабету, котрий відтворювали на білих нелінійних щурах. Алоксановий діабет моделювали шляхом внутрішньоочеревинного введення розчину алоксану моногідрату у дозі 75 мг/кг у вигляді 5% розчину в цитратному буфері (рН 4,5) після попередньої 24-годинної депривації їжі (при вільному доступі до води). Результати. Дані досліджень опрацьовані сучасними статистичними методами аналізу на персональному комп’ютері з використанням стандартного пакета програм Microsoft Ofﬁce 2010 (Microsoft Excel) та «STATISTICA® for Windows 6.0». За результатами скринінгових досліджень на моделі ВЧТТГ виявили ряд сполук, котрі здатні знижувати рівень глюкози при навантаженні тварин глюкозою. Провівши аналіз даних, що отримали, встановили закономірності відносно хімічної будови та гіпоглікемічної дії досліджуваних сполук. Для встановлення динаміки та розрахунку середньоефективної дози речовин, що досліджували, обрали три рівні доз: 1/5, 1/10 та 1/20 від LD50. Висновки. На підставі даних і за допомогою методу пробіт-аналізу для найактивнішої речовини була розрахована середньоефективна доза. Современный фармацевтический рынок насчитывает большое количество сахароснижающих препаратов. Однако отсутствует информация о противодиабетических лекарственных средствах на основе ядра 1,2,4-триазола отечественного производства. Работа в данном направлении является актуальной задачей для учёных в области синтетической и органической химии. Цель работы – скрининговый поиск потенциальных сахароснижающих средств среди 3-тиопроизводных 5- (феноксиметилен)-4-R-1,2,4-триазол-3-тионов (R=C2H5, C6H5), а также углублённое фармакологическое исследование наиболее перспективных соединений. Материалы и методы. Гипогликемическое действие производных 1,2,4-триазола оценивали при внутрибрюшинном тесте толерантности к глюкозе (ВБТТГ), воспроизводимом путём нагрузки животных глюкозой в дозе 2 г/кг от массы тела крысы. Через 30 минут с момента нагрузки определяли содержание глюкозы в крови. Определение проводили глюкозооксидазним методом с использованием экспресс-анализатора «Accu-Chek Active». Для активных веществ изучалось гипогликемическое действие на модели аллоксанового диабета, который воспроизводили на белых нелинейных крысах. Аллоксановый диабет моделировали внутрибрюшинным введением раствора аллоксана моногидрата в дозе 75 мг/кг в виде 5% раствора в цитратном буфере (рН 4,5) после предыдущей 24-часовой депривации пищи (при свободном доступе к воде). Результаты. Данные исследований обработаны современными статистическими методами анализа на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ Microsoft Ofﬁ ce 2010 (Microsoft Excel) и «STATISTICA® for Windows 6.0». По результатам скрининговых исследований на модели ВБТТГ был выявлен ряд соединений, которые способны снижать уровень глюкозы при нагрузке животных глюкозой. После анализа полученных данных нами были установлены закономерности относительно химического строения и гипогликемического действия исследуемых соединений. Для установления динамики и расчёта среднеэффективной дозы изученных веществ было выбрано три уровня доз: 1/5, 1/10 и 1/20 от LD50. Выводы. На основе полученных данных с помощью метода пробит-анализа для самого активного вещества была рассчитана среднеэффективная доза. The modern pharmaceutical market has countless number of hypoglycemic drugs. But information about domestic antidiabetic drugs based on 1,2,4-triazole nucleus is almost unknown. Researches in this ﬁeld of science are an important task for scientists of synthetic and organic chemistry. Aim. That’s why the purpose of our work is the search for potential hypoglycemic drugs among 3-thioderivatives of 5-(phenoxymethylene)-4-R-1,2,4-triazoles-3-thiones (R=C2H5, C6H5) using screening method and next detailed pharmacological study of the most promising compounds. Materials and methods. Hypoglycemic effect of 1,2,4-triazole derivatives has been evaluated using intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT), which has been reproduced by glucose administering to animals at a dose of 2 g/kg of rat body weight. The glucose level has been determined in blood after 30 minutes. Determination was carried out with the glucose oxidase method using the express analyzer «Accu-Chek Active». The hypoglycemic effect has been studied for active substances using alloxan induced diabetes, which has been reproduced on white nonlinear rats. The alloxan induced diabetes was modeled with intraperitoneal administration of alloxan monohydrate solution at a dose of 75 mg/kg in a 5% citrate buffer solution (pH 4.5), after the 24 h of food deprivation (with free access to water). Results. The research results have been processed with modern statistical analysis methods on PC using the standard package of Microsoft Ofﬁce 2010 software (Microsoft Excel) and «STATISTICA® for Windows 6.0». A number of compounds which can decrease the level of glucose have been identiﬁed based on result of IPGTT. We have established the dependence of the hypoglycemic effect on the chemical structure. Conclusions. The median effective dose has been calculated for most active compound with probit analysis.
Поиск потенциальных противодиабетических средств в ряду 3-тиопроизводных 5-(феноксиметилен)-4-R-1,2,4-триазол-3-тионов
Search of potential antidiabetic drugs in range of 5-(phenoxymethylene)-4-R-1,2,4-triazole-3-thions
Keywords: 1,2,4-тріазол; гіпоглікемічна дія; алоксановий діабет; 1,2,4-триазол; гипогликемическое действие; аллоксановый диабет; 1,2,4-triazole; Hypoglycemic Effect; Alloxan Induced Diabetes