In silico дослідження нових похідних біс-3R,4R′-5-(((1H-1,2,4- тріазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів - Карпун, Євген Олександрович; Карпенко, Ю. В.; Парченко, Володимир Володимирович; Панасенко, Олександр Іванович; Карпун, Е. А.; Парченко, В. В.; Панасенко, А. И.; Karpun, Ye. O.; Karpenko, Yu. V.; Parchenko, V. V.; Panasenko, O. I. (Запорізький державний медичний університет, 2019)
Поєднання двох циклів 1,2,4-тріазолу з утворенням нових гібридів – біс-1,2,4-тріазолів із різними функціональними замісниками і фармакофорами – можуть становити перспективний клас біологічно активних сполук. Лужні фосфатази належать до широкого сімейства ферментів ектонуклеотидаз, які відповідають за каталітичне дефосфорилювання нуклеозидних фосфатів і впливають на метаболізм організму. Мета роботи – провести віртуальний скринінг і молекулярний докінг вихідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо) метил)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, перспективних як об’єкти досліджень біологічних властивостей щодо інгібіторів лужної фосфатази. Матеріали та методи. Синтез сполук здійснили за загальновідомою методикою. Віртуальний скринінг сполук виконали за допомогою комп’ютерної програми РАSS. Молекулярний докінг провели за допомогою програми Autodock 4.2.6. Скринінг здійснили на кристалографічній структурі ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» (1SHN). Результати. Аналіз результатів комп’ютерного прогнозу демонструє перспективність пошуку інгібіторів лужної фосфатази, гістидинкінази, нуклеотидного й фосфатазного обміну, діуретичної та антинеопластичної активності у ряді цих сполук. Сполуки мають досить великий спектр біологічної активності, а найбільш спрямована з них – інгібітор лужної фосфатази та протипухлинна дія. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» з відповідними значеннями -7,08 ккал/моль і -7,88 ккал/моль. Виявили, що атоми Карбону замісника в 4 положенні 1,2,4-тріазольного ядра беруть участь у взаємодії за допомогою водневого зв’язку з молекулами води та амінокислотним залишком THR B:435. Атом Карбону був донором електронів для водневого зв’язку щодо -Alkyl до THR B:435 (2,11 Å). Отже, перспективною є структурна модифікація цього ядра за 4 положенням та атому Сульфуру. Висновки. Дані комп’ютерного прогнозу свідчать про перспективність пошуку серед наведених двох напрямків біорегуляторів, які можуть бути потенційними інгібіторами лужної фосфатази та антинеопластичними агентами. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase», що забезпечена водневими зв’язками з молекулами води та амінокислотним залишком треоніну, великою кількістю гідрофобних зв’язків, негативно або позитивно заряджених частинок, полярних зв’язків. Сочетание двух циклов 1,2,4-триазола с образованием новых гибридов – бис-1,2,4-триазолов с различными функциональными заместителями и фармакофорами – могут представлять перспективный класс биологически активных соединений. Щелочные фосфатазы принадлежат к широкому семейству ферментов эктонуклеотидаз, которые отвечают за каталитическое дефосфорилирование нуклеозидных фосфатов и влияют на метаболизм организма. Цель работы – провести виртуальный скрининг и молекулярный докинг исходных 4-алкил-5-(((3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тиолов, перспективных в качестве объектов исследований биологических свойств ингибиторов щелочной фосфатазы. Материалы и методы. Синтез соединений осуществлен по общеизвестной методике. Виртуальный скрининг соединений проведен с помощью компьютерной программы РАSS. Молекулярный докинг проводили с помощью программы Autodock 4.2.6. Скрининг проведен на кристаллографической структуре фермента «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» (1SHN). Результаты. Анализ результатов компьютерного прогноза демонстрирует перспективность поиска ингибиторов щелочной фосфатазы, гистидинкиназы, нуклеотидного и фосфатазного обмена, диуретической и антинеопластической активности в ряду данных соединений. Соединения имеют достаточно большой спектр биологической активности, а наиболее направлена из них – ингибитор щелочной фосфатазы и противоопухолевое действие. Молекулярный докинг показал высокую аффинность избранных соединений к ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» с соответствующими значениями -7,08 ккал/моль и -7,88 ккал/моль. Установлено, что атомы углерода заместителя в 4 положении 1,2,4-триазольных ядер участвуют во взаимодействии с помощью водородной связи с молекулами воды и с аминокислотным остатком THR B: 435. Атом углерода выступал донором электронов для водородной связи в отношении -Alkyl к THR B: 435 (2,11 Å). Исходя из сказанного, перспективна структурная модификация данного ядра по 4 положению и атому Сульфура. Выводы. Данные компьютерного прогноза свидетельствуют о перспективности поиска среди приведенных двух направлений биорегуляторов, которые могут быть потенциальными ингибиторами щелочной фосфатазы и антинеопластическими агентами. Молекулярный докинг показал высокую аффинность избранных соединений к ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase», которая обеспечена водородными связями с молекулами воды и аминокислотным остатком треонина, большим количеством гидрофобных связей, отрицательно или положительно заряженных частиц, полярных связей. A combination of two rings of 1,2,4-triazole with the formation of new hybrids, bis-1,2,4-triazoles, with various functional groups and pharmacophores may comprise a promising class of the biologically active compounds. Alkaline phosphatases belong to a broad family of enzymes, ectonucleotidases, which are responsible for the dephosphorylation of nucleoside phosphates and have an impact on the metabolic processes in the organism. The purpose of this work was to conduct virtual screening and molecular docking of the initial 4-alkyl-5-(((3-(pyridine-4-yl)-1H-1,2,4- triazole-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiols, which are promising bioactive compounds capable of inhibiting alkaline phosphatase. Materials and methods. All compounds were synthesized by the general method. Virtual screening was held using PASS software. Molecular docking research was done using Autodock 4.2.6 software. The screening was held on the crystallographic structure of the “EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase” (1SHN) enzyme. Results. The analysis of the computer-based prognosis demonstrated that the research of the inhibition of alkaline phosphatase, histininkinase, nucleotide and phosphatase metabolism, diuretic and antineoplastic properties among these compounds is relevant. The compounds exhibit a wide array of biological activities, among which the inhibition of alkaline phosphatase and antitumor activity are the most immediate. Molecular docking was showed that the compounds had a high affinity to the “EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase” (1SHN) enzyme, specifically -7.08 kcal/mol and -7.88 kcal/mol, respectively. It was established that Carbon atoms at the 4-position of 1,2,4-triazole reacted with water molecules (using hydrogen bond) and the amino acid residue of the THR B:435. The Carbon was acted as an electron donor in the hydrogen bond with the relation of -Alkyl to THR B:435 (2.11 Å). According to this research, this structural modification of 1,2,4-triazole is promising. Conclusions. The data of computer prognosis show promise the search of bioregulators among the studied compounds on two promising directions: alkaline phosphatase inhibition and antineoplastic activity. Molecular docking was showed the high affinity of the selected compounds to the “EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase” (1SHN) enzyme, which may be present due to water molecules (using hydrogen bond) and the amino acid residue of the threonine, high number of hydrophobic bonds, negatively and positively charged particles, and polar bonds.
In silico исследования новых производных бис-3R,4R’-5-(((1H-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тионов
In silico study of new bis-3R, 4R′-5-(((1H-1,2,4-triazole-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thione derivatives
Keywords: 1,2,4-тріазол; синтез; молекулярний докінг; віртуальний скринінг; 1,2,4-триазол; молекулярный докинг; виртуальный скрининг; triazoles; synthesis; molecular docking simulations; virtual screening