Фармакологічний потенціал 6,11-дигідро[1,2,4]тріазоло[4’,3’:1,6] піридо[3,4-b]-5-карбонової кислоти та її естерів - Федотов, Сергій Олегович; Гоцуля, Андрій Сергійович; Fedotov, S. O.; Hotsulia, A. S. (Запорізький державний медико-фармацевтичний університет, 2025)
Мета роботи – попереднє оцінювання потенціалу індоловмісних похідних 1,2,4-тріазолу як основи для розроблення біологічно активної субстанції. Матеріали і методи. Вибір структур для in silico досліджень ґрунтувався на результатах аналізу відомостей наукової літератури та основних положеннях теорії органічної хімії, що дало змогу раціонально інтегрувати відомі фармакофорні фрагменти у конденсованому стані. Для визначення безпеки й потенційного токсичного впливу сполук застосовували in silico методи з залученням програмного забезпечення TEST (Toxicity Estimation Software Tool), що створене Агентством з охорони навколишнього середовища США. Для аналізу фізико-хімічних властивостей і фармакокінетичних параметрів сполук використано онлайн-ресурс SwissADME. Метод молекулярного докінгу, що ґрунтується на обчислювальних алгоритмах, використано для прогнозування та дослідження взаємодій, включаючи визначення потенційних сайтів зв’язування, оцінювання енергетичних параметрів і просторової конфігурації молекул. Для створення моделей лігандів застосували програми MarvinSketch 6.3.0, Hyper Chem 8 і AutoDock Tools-1.5.6. Ензими до аналізу готували за допомогою програмних засобів Discovery Studio 4.0 і AutoDock Tools-1.5.6. Молекулярний докінг виконали, застосувавши програму Vina, що забезпечує моделювання й оцінювання взаємодій між лігандом і тривимірною структурою білка, враховуючи їхню енергетичну та просторову сумісність. Результати. Найсприятливіший профіль безпеки в in silico дослідженнях показала 6,11-дигідро[1,2,4]тріазоло[4’,3’:1,6]піридо[3,4-b]-5-карбонова кислота. Її ізопропіловий та н-бутиловий естери потребують особливої уваги через високий рівень токсичності та потенційну небезпеку для екосистеми, а також генетичної цілісності організмів. Найширший спектр взаємодій з ланостерол 14α-деметилазою, пептидною деформілазою, циклооксигеназою-2 та, відповідно, високий потенціал впливу на ці ферменти має бутил-6,11-дигідро[1,2,4]тріазоло[4’,3’:1,6]піридо[3,4-b]-5-карбоксилат. Етил-6,11-дигідро[1,2,4]тріазоло[4’,3’:1,6]піридо[3,4-b]-5-карбоксилат характеризувався високою імовірністю впливу на кіназу анапластичної лімфоми. Значний потенціал зв’язування із цією кіназою мала й 6,11-дигідро[1,2,4]тріазоло[4’,3’:1,6]-піридо[3,4-b]-5-карбонова кислота. Усі досліджені структури мали високий рівень лікоподібності. Здатність долати всі фільтри, що пов’язані з фармакокінетичними параметрами, разом із високою прогнозованою біодоступністю свідчить про їхню придатність для створення пероральної лікарської форми. The aim of this work has been to preliminarily evaluate the potential of indole-containing 1,2,4-triazole derivatives as a basis for the development of biologically active substances. Materials and methods. The selection of structures for in silico studies has been based on the results of the scientific literature analysis and the basic principles of organic chemistry, which allowed us to integrate known pharmacophore fragments in the condensed state rationally. To determine the safety and potential toxic effects of the studied compounds, in silico methods have been applied using the TEST (Toxicity Estimation Software Tool) software developed by the US Environmental Protection Agency. The online resource SwissADME has been used to analyse the physicochemical properties and pharmacokinetic parameters of the studied compounds. The molecular docking method, based on computational algorithms, has been used to predict and study interactions, including the identification of potential binding sites, estimation of energy parameters and spatial configuration of molecules. MarvinSketch 6.3.0, Hyper Chem 8, and AutoDock Tools-1.5.6 were used for creating ligand models. The enzymes had been prepared for analysis using Discovery Studio 4.0 and AutoDock Tools-1.5.6. Molecular docking was performed using Vina software, which provides modelling and evaluation of interactions between ligand and three-dimensional protein structure, considering their energy and spatial compatibility. Results. The most favourable safety profile of in silico studies has been shown by 6,11-dihydro[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pyrido[3,4-b]-5-carboxylic acid. Instead, its iso-propyl and n-butyl esters require special attention due to their high level of toxicity and potential danger to the ecosystem and genetic integrity of organisms. Butyl-6,11-dihydro[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pyrido[3,4-b]-5-carboxylate demonstrates the widest range of interactions with lanosterol 14α-demethylase, peptide deformylase, cyclooxygenase-2 and, accordingly, a high potential for influence on these enzymes. On the other hand, ethyl-6,11-dihydro[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pyrido[3,4-b]-5-carboxylate is highly likely to affect the anaplastic lymphoma kinase. Similarly, 6,11-dihydro[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pyrido-[3,4-b]-5-carboxylic acid demonstrates a significant potential for binding to the mentioned kinase. All the structures submitted for the study demonstrate a high level of drug-like properties. Their ability to overcome all the filters associated with pharmacokinetic parameters, together with their high predicted bioavailability, indicates their suitability for oral dosage form development.
Pharmacological potential of 6,11-dihydro[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]-pyrido[3,4-b]-5-carboxylic acid and its esters
Keywords: 1,2,4-тріазол; індол; in silico дослідження; властивості; 1,2,4-triazole; indole; in silico study; properties