2-([1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl-)alkyl-(alkaryl-, aryl-)-amines and their derivatives. (3Н-quinazolin-4-yliden)hydrazides (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)alkyl-(alkaryl-, aryl-)carboxylic acids: features of synthesis, modifi cation and antibacterial activity of synthesized compounds - Martynenko, Yu. V.; Kazunin, M. S.; Selivanova, Ye. А.; Kovalenko, S. I.; Мартиненко, Ю. В.; Казунін, Максим Станіславович; Селіванова, Є. А.; Коваленко, Сергій Іванович; Мартыненко, Ю. В.; Казунин, М. С.; Селиванова, Е. А.; Коваленко, С. И. (Запорізький державний медичний університет, 2016)
The combination of different “pharmacophore” components in one structure connected via “linker” functional groups is one of the major and justified approaches for the synthesis of new biologically active substances. In this area (3Н-quinazoline-4-yliden)hydrazides (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-іsoindol-2-yl-)alkyl-(aralkyl-, aryl-)carboxylic acids are the most interesting compounds. They contain quinazoline and іsoindole fragments united through аlkyl, аlkaryl and аryl groups and furthermore can be used for the synthesis of new heterocycles. Aim. The purpose of this work is to find antimicrobial and antifungal agents among (3H-quinazolin-4-ylidene)hydrazides (1,3-dioxo-1,3- dihydro-2H-isoindol-2-yl-)alkyl-(alkaryl-, aryl-)carboxylic acids and their fused derivatives and to establish physical-chemical properties of these compounds and to correlate “structure – activity relationship” for structure optimization. Methods and results. The study of microbiological activity was conducted by disco-diffusion method on Mueller–Hinton agar on the following strains of microorganisms: gram-positive cocci (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa PSS27853, Escherichia coli ATCC 25922), facultative anaerobic gram-negative bacteria (Klebsiella pneumoniaе) and fungi (Candida albicans ATCC 885653). Conclusion. The protected aminoacids were used to synthesize unknown (3H-quinazolin-4-ylidene)hydrazides (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindolo-2-yl-)alkyl-(alkaryl-, aryl-)carboxylic acids in the reactions of nucleophilic substitution for the first time. While new [1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl-)alkyl-(alkaryl-, aryl-)isoindol-1,3(2H)-diones were received by heterocyclization of the last. Structure and identity have been confi rmed by elemental analysis, physical and chemical methods (1H NMR spectroscopy, mass-spectrometry). Analysis of the results of microbiological study shows, that the synthesized compounds have never been active against St. aureus, E. aerogenes, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniaе (growth inhibition zone 6 mm). However, compounds 2.1, 2.2 are found among the (3H-quinazoline-4-ylidene)hydrazides (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl-)alkyl-(aralkyl-, aryl-)carboxylic acids (2.1–2.9) and inhibit the growth of E. faecalis zone 7 mm. Conducted cyclocondensation of 2.1–2.9 compounds does not lead to increase of antibacterial activity of corresponding [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-2-yl-alkyl-(alkaryl-, aryl-)-isoindol-1,3(2H)-diones (3.1–3.9) against E. faecalis. Thus, the antibacterial effect against E. faecalis is characteristic only for compounds 3.2, 3.3 and 3.4 (growth inhibition zone 7 mm) and is slightly lower than the corresponding activity of ampicillin. Комбінування в одній структурі різних «фармакофорних» компонентів, що сполучені через «лінкерні» функціональні групи, є одним із пріоритетних і виправданих підходів для одержання нових біологічно активних речовин. У цьому плані цікавими об’єктами виявились (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразиди (1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл-)алкіл(аралкіл-, арил-)карбонових кислот, котрі вміщують у своїй структурі хіназоліновий та ізоіндольний фрагменти, сполучені через алкільні, алкарильні, арильні групи, та можуть використовуватися для синтезу нових гетероциклів. Мета роботи – спрямований пошук протимікробних і протигрибкових агентів серед (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів (1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл-)алкіл-(алкарил-, арил-)карбонових кислот та їхніх конденсованих похідних, дослідження фізико-хімічних властивостей, встановлення закономірностей «структура – активність» для оптимізації структури. Матеріали та методи. Мікробіологічне дослідження здійснили диско-дифузійним методом на середовищі Мюллера–Хінтона на штамах мікроорганізмів: грампозитивні коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамнегативні палички (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаеробні грамнегативні палички (Klebsiella pneumoniaе) та гриби (Candida albicans ATCC 885653). Результати. Встановили, що синтезовані сполуки проявляють помірну протимікробну дію до більшості досліджуваних штамів. Висновки. У дослідженні вперше в реакціях нуклеофільного заміщення утилізовані захищені амінокислоти для синтезу невідомих (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів (1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл-)алкіл-(алкарил-, арил-)карбонових кислот, а шляхом гетероциклізації останніх отримані нові [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-2-іл-алкіл-(алкарил-, арил-)ізоіндол-1,3(2Н)-діони, будова та індивідуальність яких підтверджена за допомогою елементного аналізу та фізико-хімічних методів (1H ЯМР-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія). Аналіз результатів мікробіологічного дослідження показує, що синтезовані сполуки виявились не активними щодо St. aureus, E. aerogenes, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae (зона пригнічення росту 6 мм). Проте серед (3Н-хіназолін-4-іліден) гідразидів (1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл-)алкіл(аралкіл-, арил-)карбонових кислот (2.1–2.9) виявлені сполуки 2.1, 2.2, які пригнічують зони росту E. faecalis до 7 мм. Проведена циклоконденсація сполук 2.1–2.9 не призводить до посилення антибактеріальної активності відповідних [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-2-іл-алкіл-(алкарил-, арил-)-ізоіндол-1,3(2Н)-діонів (3.1–3.9) щодо E. faecalis. Так, антибактеріальна дія щодо E. faecalis характерна тільки для сполук 3.2, 3.3 та 3.4 (пригнічення зони росту до 7 мм), і вона дещо нижча за відповідну активність ампіциліну. Объединение в общую структуру различных «фармакофорных» компонентов, соединённых через «линкерные» функциональные группы, является одним из приоритетных и оправданных подходов для получения новых биологически активных веществ. В этой связи интересными объектами оказались (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразиды (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил-(алкарил-, арил-)карбоновых кислот, которые содержат в структуре хиназолиновый и изоиндольные фрагменты, соединённые через алкильные, алкарильные, арильные группы, и могут использоваться для синтеза новых гетероциклов. Цель работы – направленный поиск противомикробных и противогрибковых агентов среди (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил- (aлкарил-, арил)карбоновых кислот и их конденсированных производных, исследование физико-химических свойств, установление закономерностей «структура – активность» для дальнейшей оптимизации структуры. Материалы и методы. Микробиологические исследования проведены диско-диффузионным методом на среде Мюллера–Хинтона на штаммах микроорганизмов: грамположительные кокки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. Faecalis ATCC 29212), грамнегативные палочки (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаэробные грамнегативные палочки (Klebsiella pneumoniaе) и грибы (Candida albicans ATCC 885653). Результаты. Установлено, что синтезированные соединения проявляют умеренную противомикробную и противогрибковую активности к большинству исследуемых штаммов. Выводы. В исследовании впервые в реакциях нуклеофильного замещения утилизированы защищённые аминокислоты для синтеза неизвестных (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)алкил-(алкарил-, арил-)карбоновых кислот, а путём гетероциклизации последних получены новые [1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил-алкил-(алкарил-, арил-)изоиндол-1,3(2Н)-дионы. Их строение и индивидуальность подтверждены с помощью элементного анализа и физико-химических методов (1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия). Анализ результатов микробиологического исследования показывает, что синтезированные соединения оказались не активными по отношению к St. aureus, E. aerogenes, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniaе (зона подавления роста 6 мм). Однако среди (3Н-хиназолин-4-илиден) гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил(аралкил-, арил) карбоновых кислот (2.1–2.9) обнаружены соединения 2.1, 2.2, которые подавляют зоны роста E. faecalis до 7 мм. Проведённая циклоконденсация соединений 2.1–2.9 не приводит к усилению антибактериальной активности соответствующих [1,2,4]триазоло[1,5-c] хиназолин-2-ил-алкил-(алкарил-, арил-)изоиндол-1,3(2Н)-дионов (3.1-3.9) по отношению к E. faecalis. Так, антибактериальное действие по отношению к E. faecalis характерно только для соединений 3.2, 3.3 и 3.4 (угнетение зоны роста до 7 мм), и она несколько ниже, чем соответствующая активность ампициллина.
2-([1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-2-іл-)алкіл-(алкарил-, арил-)-аміни та їхні похідні. (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразиди (1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл-)алкіл(алкарил-, арил-)карбонових кислот: особливості синтезу, модифікація та антибактеріальна активність синтезованих сполук
2-([1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил-)алкил-(алкарил-, арил-)-амины и их производные. (3Н-хиназолин-4-илиден)-гидразиды (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил-)алкил(алкарил-, арил-)карбоновых кислот: особенности синтеза, модификация и антибактериальная активность синтезированных соединений
Keywords: Aminoacіds; (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)alkyl-(alkaryl-, aryl-)carboxylic acids; (3Н-quinazolin-4-yliden) hydrazides; 2-substituted [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines; Antimicrobial And Antifungal Activity; Амінокислоти; (1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)алкіл(алкарил-, арил-)карбонові кислоти; (3Н-хіназолін-4-ілі-ден)гідразиди; 2-заміщені [1,2,4]триазол[1,5-c]хіназоліни; протимікробна та протигрибкова активність; аминокислоты; (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил-(алкарил-, арил-)карбоновые кислоты; (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразиды; 2-замещённые [1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолины; противомикробная и противогрибковая активность